LEUKIMIA LIMFOBLASTIK AKUT LLA/ALL

LEUKIMIA LIMFOBLASTIK AKUT LLA/ALL

Definisi : Keganasan klonal dari sel-sel prekursor limpoid, penyakit karena akumulasi dari limfoblast

Epidemiologi  :

-          angka kejadian 1/60000 orang per tahun

-          75 % pasien berusia < 15 tahun, dengan puncak insiden umur 3-5 tahun

-          pria lebih > wanita

-          sadara kandung pasien LLA beresiko 4x lebih tinggi

-          kembar monozigot dari pasien LLA beresiko 20 % menderita LLA

ETIOLOGI : Secara spesifik belum diketahui, tetapi kuat dugaan dipengaruhi oleh ,

1. predisposisi genetik, abnormalitas dari kromosom meningkatkan perkembangan terjadinya ALL. Penderita sindrom Down beresiko 10-30 x lebih besar dari leukimia.
2. Radiasi dan ionisasi, kejadian LLA meningkat 20x dari korban yang selamat dari ledakan bom atom di Jepang (setelah 6-7 tahu paparan), berkaitan dengan kejadian mutasi gen.
3. Bahan kimia, paparan terhadap benzene dan agen kemoterapi dapat mengakibatkan kerusakan kromosom dan leukimia.
4. Virus, biasanya EBV
5. Rokok, menngkatkan kejadian LLA pada usia  > 60 tahun

Klasifikasi LLA

Berdasarkan morfologi (FAB) :

L1      : sel blast kecil, seragam, sitoplasma sedikit dan nukleoli tidak jelas

L2      : sel blast lebih besar dari L1, anak inti dengan sitoplasma yang jelas dan lebih                                  heterogen

L3      : sel blast nya besar, anak inti jelas, vauola dan sitoplama basophilic

Berdasarkan Immunophenotype :

a.       prekursor ALL/LLA B

-          PRO ALL B/EARLY PRE B/LACKS B-, terjadi pada 10 % pasien LLA dewasa, 5% pasien anak-anak dan banyak terjadi pada bayi

-          Common ALL, paling sering terjadi pada anak-anak (50% lebih besar dari kasus dewasa), ada CD 10 + dan glikoproten, blast cell positif untuk CD 19 dan TdT

-          Para B ALL, adanya ekspresi dari cytoplasmic immunoglobin, 10 % terjadi pada dewasa dan 15 % pada anak-anak.

b.      All B (Mature B cell ALL), terjadi pada 40 % pada pasien LLA dewasa, 3 % pada pasien LLA anak-anak, ada immunoglobulin permukaan, ada CD 10 dan TdT

c.       ALL T, terjadi pada 25 % pasien LA dewasa, ada antigen sel T (CD 7), kadang-kadang juga terdapat antigen lain seperti CD 2 dan CD1

Patogenesis Molekular

Sitogenetik : kelainan utama disebabkan karena translokasi klonal t(9;22), t(4;11), t(10;14), t(1;19) dan abnormalitas struktural lainnya (9p, 6q, 12p) atau jika keduanya normal maka kelainan terjadi pada jumlah kromosom utama (<46>46).

Analisa molekular     : menggunakan BCR ABL/ALL 1-AF4, dengan BCR ABL paling sering dewasa t (9;22), dengan ALL 1-AF4  bisa mendeteksi kelainan t (4;11) pada infant leukimia/pasien dengan early pre B (pro B ALL)

Manifestasi klinik

Anamnesis :

Kegagalan sum-sum tulang : anemia (dispnue, letargi), trombositopenia (gusi berdarah, memar spontan), neutropenia (demam, malaise, infeksi mulut, infeksi sluran nafas, sepsis dll)

Hipermetabolik : banyak berkeringat, keringat malam, gout

Infiltrasi organ-organ : nyeri tulang, sindrom meningeal (sakit kepala, mual, muntah, penglihatan kabur)

Pemeriksan Fisik

Limfadenopati, hepatomegali, spelnomegali, massa mediastinal, pembengkakan testis (jarang)

Pemeriksaan Lab

CBC              : Leukosit ¯/N/­, Hb turun (anemia normokromik normositer),                                                          trombositopenia

Darah tepi     : Sel Blast > 5% (mieloblast, limfoblast, megakasryosit, erithroblast),                                                 juga ditemukan pseudo pelger-huel anomali (neutrofil dengan lobus sedikit yang                            disertai denga hipo agranular)

Sum-sum tulang        : hiperselular, limfoblast sangat banyak > 30 %

Faktor pencetus

Patofisiologi ALL

 

Diagnosis Banding

	ALL	AML	Anemia Aplastic	ITP
anamnesis
anemia	ada	ada	ada	tidak ada
pendarahan	ada	ada	ada	ada
infeksi	ada	ada	ada	?
nyeri tulang	ada	ada	tidak ada	tidak ada
keringat malam	ada	ada	tidak ada	tidak ada
pemeriksaan fisik
hepatosplenoegali	ada	ada	tidak ada	tidak ada
massa mediastinal	ada	ada	tidak ada	tidak ada
pemeriksaan Lab
Hb	turun	turun	turun	normal
trombositopenia	ada	ada	ada	ada
leukositosis	ada	ada	tidak ada(turun)	?
neutropenia	ada	ada		?
pxdarah tepi
adanya sel blast	ada	ada	tidak ada	tidak ada
px sum-sum tulang
hiperselular, sel blast > 30 %	ada	ada	hiposellular	normal

 Dari diagnosis banding gambaran dari AML dan ALL karakteristiknya sama, maka untuk membedakan nya digunakan cara morfologik dari limfoblast dan sitokimia, tetapi jika fasilitas dan dana memungkinkan dapat dilakukan immunophenotype dan sitogenetika.

Characteristic	ALL	AML
Nuclear/cytoplasmic ratio	High	Low
Nuclear chromatin	bergumpal	Spongy dan lebih halus
Nucleoli	0–2	2–5
Granules	-	+
Auer rods	-	+
Cytoplasm	Blue	Blue-gray
Cytochemical Reaction
Peroxidase	-	+
Sudan black B	-	+
Periodic-acid-Schiff	+/-	-
Naphthyl ASD chloracetate esterase	-	+/-
Naphthyl acetate esterase	-	+/-
Naphthyl butyrate esterase	-	-
Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)	†	-

Sedangkan dengan cara immunophenotype

marker	AML	ALL
		prekursor B	T
mieloid
CD13	+	-	-
CD33	+	-	-
glycophorin	+ ( M6)	-	-
platelet antigen ex CD41	+ (M7)	-	-
mieloperoxidase	+ (M0)	-	-
B lieage
CD19	-	+
cCD22	-	+	-
CD10	-	+/-	-
cig	-	+(pre B)	-
T lineage
CD7	-	-	-
Ccd3	-	-	-
tTdT	-	+	+

Pemeriksaan tambahan lain yang bisa dilakukan yaitu :

Pungsi lumbal, dilakukan untuk melihat ada atau tidak adanya keterlibatan CNS, dilakukan dengan melakukan pemeriksaan cairan serebrospinalis. Pemeriksaan ini dianjurkan bila tidak ada perdarahan berat yang disebabkan platelet yang rendah atau bila tidak ada kontaminasi dari blast sel karena tingginya sel blast di darah tepi.

Tata laksana

Dibagi menjadi dua yaitu, pengobatan suportif dan pengobatan spesifik.

Pengobatan suportif

Terapi untuk mengatasi infeksi dengan antibiotika adekuat misalnya siprofloksasin, transfusikonsentrat granulosit.

Terapi unutk anemia, transfusi untuk mempertahankan hemoglobin sekitar 9-10 g/dl

Terpi untuk trombositopenia, transfusi trombosit

Pengobatan spesifik

Sebelum memulai terapi harus cek dulu keadaan metabolik dari pasien bila terdapat keadaan hiperurisemi, hiperfpopatemia dan hipokalemia maka terlebih dahulu dilakukan hidrasi intravena, alkalinisasi urin  dan pemberian allupurinol untuk mencegah akumulasi asam urat. Selain itu diberikan terapi pencegahan terhadap infeksi virus herpes dan pneumocitis carinii, karena terapi LLA dapat menekan imunitas seluler.

Terapi spesifik dilakukan dengan kemoterapi dan kadang-kadang radioterapi. Dibagi menjadi 4 phase yaitu :

a.       induksi Remisi

          dilakukan untuk membunuh sebagian besar sel tumor secara cepat dan menyebabkan         pasien memasuikedaan remisi. Keadaan remisi adalah keadaan dimana jumlah sel blast   kurang dari 5 % dalam sum-sum tulang, hiting darah tepi normal, dan tidak ada gejala          atau tanda-tanda lain penyakit.

          Terapinya : vincristine 1,5 mg/m2/minggu i.v, prednison 6 mg/m2/ghari,oral, L        asparaginase 10.000 U/m2, daunorubicin 25mg/m2/minggu sampai mnggu ke 4 i.v

b. konsolidasi/intensifikasi

          menggunakan kmoterapi multi obat dosis tinggi untuk mengurangi beban tumor sampai     tingkat yang sangat rendah. Obat yng sering digunakan, vinkristin, sikloposfamid, Ara-C,        daunorubicin, thioguanin, merkaptopurin.

c. terapi pada CNS

          obat-obat yang diberikan pada kemoterapi dapat mencapai ciran serebrospinalis sehingga   perlu dilauakn pengobatan spesifik.  Yang dapat digunakan, yaitu metrotreksat dosis       tinggi atau sitosin arabinosa intratekal.

d.      terapi pemeliharaan

          umumnya dipakai  6 merkaptopurinper oral dan metrotreksat tiap minggu. Diberikan          selama 2-3 tahun dengan diseingi terapi onsolidasi atau intensifikasi.

             Untuk protokol dari sumber lain bisa diliat di IPD jilid II hal 731-734

Prognosis dan komplikasi

Kebanyakann pasien LLA dewasa dapat mencapai remisi tapi tidak sembuh dengan kemoterapi, hanya 30 % yang bertahan hidup lama. Kebanyakan pasien yang sembuh dengan kemoterapi adalah usia 15-20 tahun dengan faktor prognotik baik. Survival rate untuk LLA dewasa kira-kira 30 %.

Faktor prognostik ALL

Karakteristik Pasien	Faktor Prognostik
usia (tahun)
< 30	baik
¦ 30	buruk
jumah leukosit (x106/ml)
< 30.000	baik
¦30.000	buruk
immunophenotype
T-cell ALL	baik
Mature B cell ALL, early T cell ALL	buruk
respon terapi
remisi komplit dalam 4 minggu	baik
minimal residual disease persistent	buruk

Komplikasi dibagi menjadi 2 jenis yaitu,

a.       kompliksi karena terapi misanya, akibat kortikosteroid yaitu moonface, hipertensi, osteoporosis, diabetes, ulserasi GIT.

b.      Komplikasi dari penyakit, perdarahan akibat trombositopenia yang fatal bila terajdi pendarahan otak,, batu ginjal, DIC dan kematian